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L'insegnamento di Genetica Medica 1 fornisce le conoscenze fondamentali relative alla struttura e funzione del genoma umano, alle metodologie di analisi genetica e genomica, ai meccanismi di trasmissione ereditaria e alla patologia cromosomica e subcromosomica.
Il programma è articolato in una parte generale che comprende:
1) Organizzazione strutturale e funzionale del genoma umano
2) Tecniche di indagine genetica e genomica (cariotipo, FISH, array-CGH, NGS, NIPT)
3) Meccanismi di trasmissione ereditaria mendeliana e non mendeliana
4) Patologia cromosomica (aneuploidie, mosaicismi)
5) Patologia subcromosomica (microdelezioni, microduplicazioni, riarrangiamenti cromosomici)
6) Classificazione e nomenclatura delle varianti genetiche
7) Sindromi da mutazioni de novo (craniosonostosi, acondroplasia, sindrome di Noonan, sindrome di Rubinstein-Taybi)

Testi di base (consultazione consigliata):
Titolo: Neri, G., Genuardi, M. (2024). Genetica umana e medica V edizione ISBN:978-8821455209 Editore: Edra

Thompson & Thompson Genetics and Genomics in Medicine (9ª ed. 2023). ISBN: ‎ 978-0323547628 Edizione Inglese

Materiali didattici integrativi:
1) le slides delle lezioni saranno disponibili sulla piattaforma di Ateneo
2) verranno forniti file PDF di articoli scientifici selezionati e reviews in lingua inglese e link a risorse online (database genetici, portali di riferimento)
Differenziazioni per studenti specifici:
Studenti Erasmus/stranieri: Materiali didattici disponibili in lingua inglese su richiesta. Testi consigliati in inglese: Nussbaum et al. "Thompson & Thompson Genetics in Medicine" (Elsevier); Strachan & Read "Human Molecular Genetics" (Garland Science).
È raccomandato lo studio approfondito dei testi di base con particolare attenzione ai capitoli indicati nel programma dettagliato.

L'insegnamento si propone di fornire allo studente conoscenze fondamentali di genetica medica e competenze per l'interpretazione di test genetici, in coerenza con i Descrittori di Dublino e con gli obiettivi formativi del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia.

Conoscenze e capacità di comprensione (Knowledge and Understanding)
Al termine dell'insegnamento, lo studente dovrà:

1) Conoscere l'organizzazione strutturale e funzionale del genoma umano, i meccanismi di regolazione dell'espressione genica e le tipologie di RNA codificanti e non codificanti

2) Comprendere i principi alla base delle principali tecniche di analisi genetica (cariotipo, FISH, array-CGH, PCR, sequenziamento Sanger, NGS, NIPT)

3) Conoscere i meccanismi di trasmissione ereditaria mendeliana (autosomica dominante, recessiva, X-linked) e non mendeliana (mitocondriale, imprinting, disomia uniparentale)

4) Comprendere la patogenesi delle principali aneuploidie cromosomiche e delle sindromi da microdelezione/microduplicazione

5) Conoscere la nomenclatura internazionale delle varianti genetiche e il significato funzionale delle diverse classi di mutazioni

6) Capacità di applicare conoscenza e comprensione (Applying Knowledge and Understanding)

Al termine dell'insegnamento, lo studente dovrà essere in grado di:

1) Interpretare un referto di cariotipo molecolare e riconoscere le principali anomalie cromosomiche

2) Analizzare alberi genealogici e determinare il pattern di trasmissione ereditaria

3) Applicare i principi della consulenza genetica per calcolare il rischio riproduttivo in famiglie con patologia cromosomica

4) Riconoscere le indicazioni cliniche per i diversi test genetici

5) Correlare il fenotipo clinico con il meccanismo genetico sottostante nelle principali sindromi genetiche

Autonomia di giudizio (Making Judgements)
Lo studente dovrà sviluppare:

1) Capacità di valutare criticamente le informazioni genetiche e genomiche

2) Capacità di riconoscere i limiti delle tecniche diagnostiche



Abilità comunicative (Communication Skills)
Lo studente dovrà acquisire:

1) Capacità di utilizzare in modo appropriato il linguaggio scientifico della genetica medica

2) Capacità di comunicare informazioni genetiche in modo chiaro e comprensibile


Capacità di apprendimento (Learning Skills)
Lo studente dovrà:

1) Sviluppare capacità di aggiornamento autonomo sulle tematiche di genetica medica

2) Acquisire la capacità di consultare database genetici e letteratura scientifica


Contenuti minimi per il superamento dell'esame:
Per raggiungere la sufficienza (18/30), lo studente dovrà dimostrare di:

Conoscere l'organizzazione del genoma umano e i principali meccanismi di regolazione genica

Conoscere almeno 3 tecniche di analisi genetica tra quelle trattate e le loro indicazioni cliniche

Saper riconoscere i pattern di ereditarietà mendeliana su alberi genealogici

Conoscere le principali aneuploidie cromosomiche (trisomie 21, 18, 13; sindrome di Turner) e il loro significato clinico

Conoscere almeno 2 sindromi da microdelezione/microduplicazione

Conoscere la nomenclatura di base delle varianti genetiche

Conoscenze richieste:
Biologia cellulare e molecolare: struttura e funzione degli acidi nucleici, sintesi proteica, divisione cellulare (mitosi e meiosi), ciclo cellulare

Genetica generale: leggi di Mendel, concetto di gene, allele, genotipo e fenotipo, mutazioni

Biochimica: struttura delle proteine, enzimi, metabolismo cellulare

L'insegnamento prevede un totale di 20 ore di attività didattica, così articolate:
Lezioni frontali: 16 ore
Esposizione sistematica dei contenuti del programma con supporto di presentazioni PowerPoint, schemi riassuntivi e materiale iconografico (cariotipi, immagini cliniche, alberi genealogici).
Attività interattive: 4 ore
Quiz in aula per la discussione di casi di patologia cromosomica e genetica, di analisi guidata di alberi genealogici e calcolo del rischio genetico, di immagini su sindromi genetiche e tecniche diagnostiche

Il lavoro a piccoli gruppi consiste in discussioni informali durante le lezioni.


Frequenza:
La frequenza è obbligatoria secondo il Regolamento Didattico del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia. La percentuale minima di presenza richiesta per accedere all'esame è del 75% delle lezioni la registrazione delle presenze avviene attraverso un codice letto a lezione da inserire nell'app MyVanvitelli.

Tipologia di prova:
L'esame consiste in una prova orale.
L'esame di Genetica Medica 1 e 2 si svolgono contestualmente all'esame di Patologia e Fisiopatologia Generale 1 e 2 alla fine del I semestre del III anno. Esiste una propedeuticità reciproca: il non superamento dell'esame di Genetica Medica non consente lo svolgimento dell'esame di Patologia e Fisiopatologia Generale nella stessa sessione, e viceversa.

Struttura della prova orale:
L'esame si articola in tre domande che vertono su:
Domanda 1 - Verifica della conoscenza dell'organizzazione del genoma umano, dei meccanismi molecolari e delle tecniche di analisi genetica (cariotipo, FISH, array-CGH, NGS, NIPT). Vengono valutate la comprensione dei principi metodologici e la capacità di indicare le appropriate indicazioni cliniche.
Domanda 2 - Meccanismi di trasmissione ereditaria e patologia mendeliana e cromosomica: Verifica della capacità di analizzare alberi genealogici, riconoscere i pattern di ereditarietà e calcolare il rischio riproduttivo. Viene richiesta la conoscenza delle principali malattie genetiche
Domanda 3 - Ragionamento clinico-genetico: Discussione di un meccanismo patogenetico che dimostri la comprensione dei percorsi logici della genetica medica.

Requisiti minimi per il superamento (18/30):
Per ottenere la sufficienza, lo studente deve:

Elementi di insufficienza:
1) Risposte non fornite, completamente errate o fuori tema
2) Conoscenze frammentarie e superficiali
3) Incapacità di utilizzare la terminologia specifica
4) Mancata comprensione dei meccanismi fondamentali di trasmissione ereditaria
La valutazione tiene conto dei seguenti criteri:

Voto Criteri di valutazione
18-21 Conoscenze essenziali dei contenuti minimi. Esposizione semplice ma corretta. Utilizzo del linguaggio specifico sufficiente. Capacità di applicazione delle conoscenze limitata a contesti elementari.
22-24 Conoscenze discrete. Esposizione chiara. Utilizzo appropriato della terminologia scientifica. Capacità di effettuare collegamenti semplici tra argomenti.
25-27 Conoscenze solide e complete. Esposizione articolata e fluida. Ottimo uso del linguaggio specialistico. Capacità di analisi critica e di stabilire collegamenti logici tra argomenti diversi.
28-29 Conoscenze approfondite ed esaustive. Esposizione brillante. Padronanza completa del linguaggio scientifico. Spiccata capacità di sintesi, analisi critica e autonomia di giudizio.
30 Conoscenze eccellenti, complete e dettagliate. Capacità di approfondimento autonomo. Esposizione impeccabile. Padronanza completa della materia.
30 e lode Oltre ai requisiti per il 30, dimostrazione di conoscenze che vanno oltre il programma del corso, capacità di elaborazione personale e originale dei contenuti, eccellenza in tutti i criteri di valutazione. La lode è proposta collegialmente dai docenti.

L'insegnamento di Genetica Medica 1 è strettamente coordinato con l'insegnamento di Genetica Medica 2 (I semestre, III anno) e con gli insegnamenti di Patologia e Fisiopatologia Generale. Si consiglia la consultazione dei rispettivi syllabi per una visione integrata del percorso formativo.

1. Il genoma umano (3 ore)
1.1 Organizzazione del genoma umano (1,5 ore)
Struttura e numero dei geni umani
Geni codificanti per proteine e geni per RNA non codificanti
Organizzazione della cromatina: eucromatina ed eterocromatina
Struttura dei cromosomi: telomeri e centromeri

1.2 Cromosomi sessuali e regolazione (1,5 ore)
Il cromosoma X e l'inattivazione del cromosoma X (lyonizzazione)
Il corpo di Barr e il meccanismo di compensazione del dosaggio genico
Regioni pseudoautosomiche (PAR1 e PAR2)
Funzioni degli RNA codificanti (mRNA, rRNA, tRNA) e non codificanti (miRNA, lncRNA, snRNA)
Meccanismi di splicing alternativo e loro significato funzionale

2. Tecniche di analisi genetica e genomica (4 ore)
2.1 Analisi cromosomica (1 ora)
Cariotipo standard e tecniche di bandeggio (bandeggio G, R, Q)
Fluorescence In Situ Hybridization (FISH): principi, indicazioni, limiti
Array-CGH (Comparative Genomic Hybridization): applicazioni cliniche nella diagnosi di microdelezioni e microduplicazioni

2.2 Tecniche di biologia molecolare (1 ora)
Polymerase Chain Reaction (PCR): principi e applicazioni
Sequenziamento Sanger: tecnica e utilizzo nella diagnostica genetica
Real-time PCR: quantificazione degli acidi nucleici
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): analisi di delezioni/duplicazioni esoni e dosaggio genico

2.3 Next Generation Sequencing e test prenatali non invasivi (2 ore)
Principi del Next Generation Sequencing (NGS)
Whole Genome Sequencing (WGS) e Whole Exome Sequencing (WES)
Targeted NGS: panel genici per patologie specifiche
Analisi di linkage, microsatelliti, SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) e CNVs (Copy Number Variants)
Noninvasive Prenatal Testing (NIPT): principi, indicazioni, accuratezza diagnostica

3. Meccanismi di genetica umana (2 ore)
3.1 Trasmissione ereditaria (1 ora)
Ereditarietà mendeliana: autosomica dominante, autosomica recessiva, X-linked (dominante e recessiva)
Ereditarietà mitocondriale: caratteristiche e patologie associate
Imprinting genomico e disomia uniparentale (UPD)

3.2 Concetti avanzati di genetica medica (1 ora)
Eterogeneità genetica (allelica e di locus) ed eterogeneità clinica (fenotipica)
Penetranza (completa e incompleta) ed espressività variabile
Anticipazione genetica nelle malattie da espansione di triplette
Omozigosità ed eterozigosità composta
Aploinsufficienza: meccanismi e patologie associate

4. Patologia cromosomica (3 ore)
4.1 Consulenza genetica e rischio riproduttivo (0,5 ore)
Principi della consulenza genetica
Rischio riproduttivo dipendente dal partner (traslocazioni bilanciate) e indipendente dal partner (aneuploidie)
Aneuploidie negli aborti spontanei e rischio di ricorrenza

4.2 Aneuploidie autosomiche (1 ora)
Triploidia (origine paterna e materna) e tetraploidia
Trisomia 21 (sindrome di Down): caratteristiche cliniche, diagnosi, correlazioni genotipo-fenotipo
Trisomia 18 (sindrome di Edwards)
Trisomia 13 (sindrome di Patau)
Trisomia 16: aneuploidia più frequente negli aborti
Mosaicismo cromosomico: origine, significato clinico

4.3 Aneuploidie dei cromosomi sessuali (1,5 ore)
Monosomia X (sindrome di Turner): caratteristiche cliniche, varianti con mosaicismo
Trisomia XXY (sindrome di Klinefelter)
Trisomia XXX e sindrome XYY
Correlazioni tra fenotipo e costituzione cromosomica

5. Patologia subcromosomica (4 ore)
5.1 Riarrangiamenti cromosomici strutturali (1 ora)
Delezioni cromosomiche terminali e interstiziali
Inversioni paracentriche e pericentriche: conseguenze meiotiche
Traslocazioni reciproche bilanciate e sbilanciate: rischio per la prole
Traslocazioni robertsoniane: meccanismo, frequenza, rischi riproduttivi
Markers cromosomici: significato clinico

5.2 Sindromi da microdelezione e microduplicazione (3 ore)
Sindrome di Williams (del 7q11.23): caratteristiche cliniche e genetiche
Sindrome di DiGeorge/velocardiofacciale (del 22q11.2)
Sindrome del Cri du Chat (del 5p)
Sindrome di Smith-Magenis (del 17p11.2) e Potocki-Lupski (dup 17p11.2)
Sindrome di Wolf-Hirschhorn (del 4p)

6. Patologia genetica mendeliana: basi molecolari (1,5 ore)
6.1 Classificazione delle mutazioni puntiformi (0,5 ore)
Transizioni e trasversioni
Mutazioni sinonime (silenti), missenso conservative e non conservative
Mutazioni nonsenso (stop) e nonstop
Mutazioni che alterano lo splicing

6.2 Mutazioni strutturali (0,5 ore)
Inserzioni e delezioni con e senza frame-shift
Duplicazioni geniche e duplicazioni intragenic he
Conversione genica

6.3 Significato funzionale delle varianti (0,5 ore)
Classificazione funzionale degli alleli mutanti:
Allele equivalente (neutral)
Allele amorfo (loss-of-function)
Allele ipomorfo (partial loss-of-function)
Allele ipermorfo (gain-of-function)
Allele neomorfo (novel function)
Allele antimorfo (dominant-negative)
Nomenclatura internazionale HGVS (Human Genome Variation Society) delle varianti genetiche

7. Malattie mendeliane da mutazioni de novo (2,5 ore)
Craniosinostosi (sindrome di Apert, Crouzon, Pfeiffer): geni FGFR
Acondroplasia: gene FGFR3
Sindrome di Noonan: geni RAS-MAPK pathway
Sindrome di Rubinstein-Taybi: gene CREBBP/EP300
Meccanismo delle mutazioni de novo: età paterna avanzata, hotspot mutazionali

Italian

The general principles of medical genetics and human molecular genetics

Teaching materials available in class in the form of electronic files
Chapters and topics selected from international texts and reviews in
English.
For consultations the most accreditedtexts are:
• Genetica umana e medica - Neri-Genuardi- Masson.
• Genetics in Medicine.-Nussbaum - McInnes - Willard. THOMPSON &
THOMPSON -
• Human molecular genetics. Strachan-Read.

At the end of the course, the student will have acquired a basic
preparation that will allow him to understand the principles that govern
the transmission of Mendelian diseases, the interpretation of genetic
tests and their use in prenatal and postnatal counseling. It will also have
the appropriate knowledge to recognize the main genetic diseases and
complex syndromes.

Knowledge of biology, genetics, biochemistry

Lectures and interactive work with students on open issues. Work in small
groups.
The topics of clinical genetics will be accompanied by presentations of
clinical cases, in images and videos

The exam will be taken at the end of the first semester of the III year.
Failure to pass the Medical Genetics exam will not allow the General
Pathology and Physiopathology examination to take place and vice versa.
The oral exam is based on three questions. Appropriate knowledge of a
genetic disease treated in class, of supporting molecular diagnostic tests
and of a mechanism / reasoning of medical genetics will be required to
demonstrate the understanding of logical pathways. Answers not given,
off topic or generic knowledge will be considered as elements of
insufficiency. The praise will be proposed collegially for students who will
demonstrate a knowledge beyond that required by the course.

Class attendance is mandatory by law

1. The genome
The human genome: genes and organization. Chromatids and
chromosomes: telomeres, centromers, euchromatin and
heterochromatin. The X chromosome and its inactivation, PAR regions.
The function of coding and non-coding RNAs. Splicing.
2. Genetic tests.
The analysis of the karyotype and the bandages, the FISH. arrayCGH.
PCR, sequencing, real-time PCR, MLPA. Linkage analysis, microsatellites,
CNV and SNPs. Next generation sequencing (NGS), WGS, exome,
targeted NGS. Noninvasive Prenatal Testing (NIPT)
3. The mechanisms of human genetics
The hereditary transmission mechanisms of Mendelian characters. Mitochondrial inheritance. Imprinting and uniparental disomy. Clinical
heterogeneity and genetic heterogeneity. Penetrance and expressivity,
anticipation. Homozygosity and compound heterozygosity.
Haploinsufficiency.
4. Chromosomal pathology
Genetic counseling: reproductive risk dependent and independent of the
partner. Aneuploidy in abortions and risk of recurrence. Triploidy from a
paternal or maternal double, tetraploidy. Autosomal trisomies (21, 18, 13,
16) and sex chromosomes. Mosaicism. Monosomies, Turner's syndrome
5. Sub-chromosomal pathology
Chromosomal deletions, paracentric and pericentric inversions.
Unbalanced and balanced translocations, Robertsonian, chromosomal
markers. Sub-microscopic deletions and duplications (Williams, di
diGeorge, Cri du Chat, Smith Magenis, Wolf Hirschhorn)
6. Mendelian genetic pathology
Classes of point mutations, transition and transversion, conservative,
missense, nonsense, nonstop. Insertions, deletions with frame-shift and
non-duplications, gene conversion. Pathological signification of the
various classes of DNA variations: equivalent alleles, amorphous,
hypomorphic, hypermorphic, neomorph and antimorph. International
nomenclature of genetic variations
7. Mendelian monoallel disorders with de novo mutations
(ex: craniosynostosis, achondroplasia, Noonan syndrome, Rubinstein-Taybi syndrome, etc.).